Мой регион:
Войти через:

Российский гомеопатический журнал

Том 2, выпуск 2 · Июнь 2018 · ISSN 2541-8696




Миазмы: новый взгляд через эпигенетику

Оригинал


  • Абстракт
  • Статья
  • Литература

Эпигенетика - это новое направление науки, которое затрагивает влияние экологических и других факторов на наш генетический фенотип. Она в основном изучает, какое  влияние оказывают наши действия и переживания на жизни наших будущих поколений, и имеет четкие параллели с теорией хронических миазмов Ганемана.

Перевод публикуется с разрешения д-ра М. Бхатия. 

Введение

Около 200 лет назад основатель гомеопатии доктор Самуэль Ганеман обнаружил, что эффект многих болезней, таких как чесотка, гонорея и сифилис, может присутствовать даже после лечения острой инфекции. Он установил, что этот эффект может присутствовать и в будущих поколениях даже без фактического заражения. Это трансгенерационное влияние проявляется в форме «предрасположенностей к болезням». Он назвал это влияние «миазмами». Воздействие в том же поколении назывался «приобретенным миазмом», а воздействие, которое присутствовало в будущих поколениях, было названо «наследственным миазмом».

Идея миазмов остается одним из самых противоречивых положений Ганемана. Некоторые из его критиков даже назвали это самой большой ошибкой в его жизни. Но гипотеза сохраняется в гомеопатических кругах, и гомеопаты все еще используют ее в клинической практике.

Эпигенетика - это новое направление науки, которое затрагивает влияние экологических и других факторов на наш генетический фенотип. Она в основном изучает, какое влияние оказывают наши действия и переживания на жизни наших будущих поколений, и имеет четкие параллели с теорией хронических миазмов Ганемана.

В этой статье предпринята попытка представить эпигенетическое объяснение теории хронических миазмов.

Эпигенетика – основные понятия

Эпигенетика изучает химические группы, которые связывают ДНК и соответствующие белки. Это помогает определить избирательное использование генов и их влияние на судьбу клеток. Аномальные эпигенетические модификации и контроль могут вызывать заболевания, включая рак.

 

Что такое эпигенетика

Традиционная точка зрения заключается в том, что ДНК несет всю нашу наследуемую информацию и никакие события, происходящие в жизни человека, не будут биологически передаваться их детям. Эпигенетика добавляет целый новый слой к генам за пределами ДНК. Она привносит идею системы контроля «переключателей», которые включают или выключают гены, и предполагает, что то, что люди переживают в течение своей жизни, например питание и стресс, оказывает воздействие на эти переключатели и оказывает наследственное влияние на людей.

Греческая приставка epi- означает «на» или «над», следовательно, эпигенетическая информация модулирует экспрессию гена без изменения фактической последовательности ДНК. Образцы метилирования ДНК являются наиболее долговечными и наиболее понятными эпигенетическими маркерами, несмотря на то, что этил, ацетил, фосфорил и другие модификации гистонов, белковые катушки, окруженные ДНК-ветрами, являются еще одним важным источником эпигенетической регуляции. Последние предположительно влияют на экспрессию гена путем изменения структуры хроматина, что делает его более легким или более трудным для активации генов.

Поскольку геном может собирать или терять метильную группу гораздо легче, чем может изменить свою последовательность ДНК, Джиртл говорит, что эпигенетическое наследование обеспечивает «быстрый механизм, посредством которого [организм] может реагировать на окружающую среду без необходимости менять свою структуру» [ 7]. Эпигенетические узоры настолько чувствительны к изменениям окружающей среды, что в случае с агути мышами они могут радикально изменить наследственный фенотип за одно поколение.

Обычная мудрость генов проявляется примерно следующим образом: ДНК транскрибируется на РНК, которые образуют белки, отвечающие практически за каждый процесс в организме, от цвета глаз до способности бороться с болезнью. Но даже после секвенирования генома человека (завершенного в апреле 2003 года) было много необъяснимых фактов. Почему идентичные близнецы не совсем идентичны? Почему некоторые люди предрасположены к психическим заболеваниям, а другие нет? Наука эпигенетики пытается объяснить эти различия, которые не могут быть объяснены обычным подходом к генетике.

Только два процента нашей ДНК - через РНК - кодируют белки. До недавнего времени остальное считалось «мусором», побочным продуктом миллионов лет эволюции. Теперь ученые обнаруживают, что часть этой «мусорной» ДНК переключается на РНК, которая может выполнять работу белков и взаимодействовать с другим генетическим материалом. Эпигенетика проникает глубже в наш геном, включая «информацию, хранящуюся в белках и химических веществах, которые окружают и прилипают к ДНК».

Три основных типа эпигенетической информации:

Цитозиновое ДНК-метилирование представляет собой ковалентную модификацию ДНК, в которой метильная группа переносится из S-аденозилметионина в положение C-5 цитозина семейством цитозиновых (ДНК-5) -метилтрансферазов. Метилирование ДНК происходит почти исключительно на CpG-нуклеотидах и играет важную роль в регуляции экспрессии генов и подавлении повторяющихся элементов в геноме.

Геномный импринтинг - это подавление (сайленсинг) аллели родительского происхождения, или относительное подавление родительского аллеля по сравнению с другим родительским аллелем. Частично это поддерживается дифференциально-метилированными областями внутри или вблизи отпечатанных генов и обычно перепрограммируется в зародышевой линии.

Гистоновые модификации - включают ацетилирование, метилирование и фосфорилирование, играют важную роль в регуляции транскрипции, и многие из них стабильно поддерживаются во время деления клеток, хотя механизм этого эпигенетического наследования еще недостаточно изучен. Белки, которые опосредуют эти модификации, часто связаны в одних и тех же комплексах, что и те, которые регулируют метилирование ДНК.

Как эпигенетические модификации влияют на гены?

Гены содержат чертежи для создания белка в клетке. Последовательность ДНК гена транскрибируется в РНК, которая затем переводится в последовательность белка. Каждая клетка в теле имеет одну и ту же генетическую информацию; то, что делает клетки, ткани и органы разными, заключается в том, что разные гены включаются или в разной экспрессии генов.

Начиная с зиготы, организм должен последовательно активировать большинство доступных генов во время развития, чтобы жить. Таким образом, во взрослом возрасте все гены должны быть активными. Однако одновременная активность всех генов приведет к неконтролируемому хаосу моделей экспрессии генов, не позволяющих координировать дифференцирование клеток и органов. Поэтому многие гены должны быть более или менее постоянно инактивированы после того, как они выполнили свою работу. Такое состояние может запускаться и поддерживаться эпигенетической меткой. Поскольку они изменяют то, каким образом гены могут взаимодействовать с механизмом транскрипции клетки, эпигенетические модификации или «метки» обычно включают или выключают гены, позволяя или предотвращая использование гена для получения белка. С другой стороны, мутации и большие изменения в последовательности ДНК (например, вставки или стирание) изменяют не только последовательность ДНК и РНК, но также могут влиять на последовательность белка.

Существуют различные виды эпигенетических «следов», химических добавок к генетической последовательности. Добавление метильных групп к основной цепи ДНК используется на некоторых генах, чтобы отличить копию гена, унаследованную от отца и унаследованную от матери. В этой ситуации, известной как «импринтинг», метки различают копии генов и сообщают ячейке, которая копируется для создания белка.

Какую роль играет импринтинг в развитии заболевания?

Из-за их аспектов, связанных с ростом, импринтированные гены, вероятно, играют важную роль в развитии рака и других состояний, в которых рост клеток и тканей является анормальным. Импринтированные гены, в которых включается копия от матери (материнская экспрессия), обычно подавляют рост, тогда как отцовская экспрессия генов обычно стимулирует рост. В случаях с раком некоторые гены-супрессоры опухолей являются фактически материнской экспрессией генов, которые ошибочно были выключены, предотвращая создание белков, ограничивающих рост. Подобным же образом многие онкогены - гены, способствующие росту - это гены отцовской экспрессии, для которых единственная доза белка подходит для нормальной пролиферации клеток. Однако если материнская копия онкогена теряет свои эпигенетические метки и включается, это может привести к неконтролируемому росту клеток.

В коллекции врожденных дефектов, известных как синдром Беквита-Видеманна (BWS), аномальная эпигенетика приводит к аномальному росту тканей, чрезмерному росту органов брюшной полости и низкому содержанию сахара в крови при рождении и при раковых заболеваниях. Аналогичным образом при синдроме Прадера-Вилли при импринтинге аномальная эпигенетика приводит к низкому росту и умственной отсталости, а также другим особенностям.

В опытах на мышах также есть данные о том, что некоторые импринтированные гены могут играть определенную роль в поведении, особенно в воспитании и в социальных ситуациях.

 

Исследование, которое было проведено

К концу Второй мировой войны Германией было введено продовольственное эмбарго в западной Голландии - густонаселенном районе, уже страдающем от дефицита запасов продовольствия, разрушенных сельскохозяйственных угодий и наступлении необычайно суровой зимы - привело к смерти от голода около 30 000 человек. Подробные записи о рождаемости, собранные во время так называемой голландской голодной зимы, предоставили ученым полезные данные для анализа долгосрочных последствий для здоровья пренатального воздействия голода. Мало того, что исследователи связали такое воздействие с целым рядом развития расстройств, включая низкий вес при рождении, сахарный диабет, ожирение, ишемическая болезнь сердца, рак молочной железы и других видов рака, но, по крайней мере, одна группа также связана с рождением менее чем нормальных внуков. [1] Это открытие замечательно тем, что оно позволяет сделать предположение, что диета беременной матери может повлиять на ее здоровье таким образом, что не только ее дети, но и ее внуки (и, возможно, правнуки и т. д.) унаследуют те же проблемы со здоровьем.

В другом исследовании, не связанном с голодной зимой, ученые сопоставляли предпубертатный рацион бабушек и дедушек с диабетом и сердечными заболеваниями их внуков [2]. Другими словами, вы – это то, что ела ваша бабушка. Но, постойте, не будет ли это означать, что каждый хороший биолог знает как практически научную ересь: наследование приобретенных признаков Ламарка?

В удаленном городке на севере Швеции есть доказательства этой радикальной идеи. Содержащиеся в приходских реестрах Эверкаликса данные рождения и смертей, а также и подробные записи об урожаях - это загадка, которая ставит в тупик традиционное научное мышление. Маркус Пембри, профессор клинической генетики Института детского здоровья в Лондоне, при сотрудничестве со шведским исследователем Ларсом Оловом Бэгреном, обнаружили в этих отчетах данные об экологическом эффекте, передаваемом от поколения к поколению. Они показали, что голод в критические времена в жизни бабушек и дедушек может повлиять на продолжительность жизни внуков. Это первое доказательство того, что воздействие окружающей среды может наследоваться у людей.

Профессор Вольф Рейк в Институте Бабрахама в Кембридже много лет изучал этот загадочный мир. Он обнаружил, что просто манипулировать эмбрионами мышей достаточно, чтобы выделить «переключатели», которые включают или выключают гены.

Было показано, что у младенцев, зачатых методом ЭКО, есть вероятность увеличения риска развития синдрома Беквита-Видеманна в три-четыре раза.

А работа Рейка пошла дальше, показывая, что сами эти переключатели могут быть унаследованы. Это означает, что «память» события может передаваться через поколения. Простой экологический эффект может включать или выключать гены - и это изменение может быть унаследовано.

Артурас Петронис, доктор философии, руководитель лаборатории семейной эпигенетики в Университете Крембил в Торонто, в статье в Американском журнале медицинской генетики (American Journal of Medical Genetics) за ноябрь 2003 года, восполняет некоторые пробелы: «Мы знаем, что существует высокая степень соответствия идентичных близнецов с биполярным расстройством, но эпигенетика,- объясняет он,- имеет сведения о том, что существует от 30 до 70 процентов случаев, когда только один близнец имеет болезнь. Идентичные близнецы используют одну и ту же ДНК, но их эпигенетический материал может быть разным. Более того, в то время как вариации ДНК являются постоянными, эпигенетические изменения находятся в постоянном движении и обычно накапливаются с течением времени. Это может объяснить, - теоретизирует доктор Петронис, - почему биполярное расстройство имеет тенденцию проявляться в возрасте 20-30 и 45-50 лет, что совпадает с основными гормональными изменениями, которые могут «существенно влиять на регуляцию генов ... через их эпигенетические модификации».

В экспериментальном исследовании 2003 года д-р Петронис и его коллеги изучали эпигенетическую модификацию гена в секции генов дофаминового рецептора 2 в двух парах идентичных близнецов: одна пара с обоими партнерами, имеющими шизофрению, а другая имела только одного партнера с болезнью. Они обнаружили, что партнер с шизофренией из смешанной пары имел больше общего эпигенетически с другой парой близнецов, чем с его собственным, незатронутым болезнью, близнецом.

Недавние лабораторные исследования инбредных мышей продемонстрировали, как изменения в их рационе могут повлиять на их потомство. Их мех может быть коричневым, желтым или пятнистым в зависимости от того, как ген агути метилировал во время эмбрионального роста. Когда беременных мышей кормили метил-содержащими добавками, такими как фолиевая кислота и витамин B12, их детеныши развивали главным образом коричневый мех. У большинства детенышей, рожденных в контрольной группе (без саплиментации), мех был желтым. Подобно тому, как дирижер оркестра контролирует динамику симфонического представления, эпигенетические факторы определяют интерпретацию ДНК внутри каждой живой клетки.

В другом эксперименте ученые подвергали беременных крыс в середине беременности воздействия токсина (эндокринного нарушителя) в период распределения у эмбрионов гонадальных гормонов. Потомство - самцы первого поколения - имели более низкое количество сперматозоидов и аномальный сперматогенез (производство сперматозоидов). Приблизительно 10% животных были полностью бесплодными. [3]

Когда это первое поколение спаривалось, самцы передавали это заболевание - низкий уровень фертильности - самцам второго поколения и так далее. Мы обнаружили, что это болезненное состояние передавалось через четыре исследованных поколения. Это трансгенерационное заболевание случилось у более чем 90% всех самцов во всех поколениях, которые мы исследовали.

Частота передачи болезни не может быть объяснена мутацией генетической ДНК-последовательности, которая обычно будет происходить менее чем у 1% потомства. Анализ позволяет предположить эпигенетический механизм, включающий аномальное метилирование определенных генов.

В повторном эксперименте было произведено мгновенное облучение беременной крысы в период определения пола эндокринным разрушителем винклозолином (т.е. антиандрогенным эндокринным разрушителем, используемым в качестве фунгицида во фруктовой промышленности), что повлияло на фенотип и вызывало у потомства во взрослом состоянии в первом поколении F1 опухоли молочной железы, заболевания предстательной железы, заболевания почек, иммунные аномалии и преждевременное старение. Манифестации этих заболеваний во взрослом возрасте передавались по мужской линии у 85% самцов всех последующих поколений (т.е. F1-F4). Частота заболеваний сходна с той, которая наблюдается в человеческой популяции. Этот механизм является эпигенетическим, включающим изменение метилирования спермы ДНК и индукцию новых импринтированных генов, которые модифицируют эпигеном. Это перепрограммирование эпигенома становится постоянным и позволяет переносить аномальную патологию трансгенеративно всем последующим потомствам. [4]

Сегодня появляются важные сведения в литературе в отношении людей, основанные на наблюдении, о том, что вес при рождении связан с кластером метаболических нарушений, которые в настоящее время идентифицированы как метаболический синдром [5]. Эти расстройства включают ожирение, гипертонию, гиперлипидемию и диабет 2 типа [6]. Более того, эти болезни передаются трансгенеративно. У людей это объясняет паттерны болезней, особенно тех, для которых риск определяется частично во время развития, например, диабет 2 типа, сердечно-сосудистые заболевания и растущие риски детского ожирения.

Такие эффекты легко экспериментально индуцировались манипулированием материнской диетой или эндокринным статусом, направленным против постоянного генетического фона, у широкого диапазона видов млекопитающих, включая овец, морских свинок, крыс и мышей. Во многих из этих экспериментах вес при рождении не изменялся. Основные механизмы различаются в зависимости от того, когда адаптивный ответ был вызван такими факторами окружающей среды в процессе развития. Факторы, действующие в пери-концептуальном (околозачаточном) периоде, влияют на геномный импринтинг и другие эпигенетические процессы, развитие гормональных рецепторов и распределение клеток эмбриона/трофобласта, тогда как сигналы более позднего периода развития плода изменяют структурную и/или функциональную дифференциацию тканей. Диапазон экологических стимулов и способность индуцировать подобный постнатальный фенотип с ранних или поздних гестационных сигналов указывают на многочисленные пути к общему и эволюционно защищенному фенотипу. Имеются также данные о том, что на величину адаптивного ответа плода и его долгосрочный результат влияют конкретные генотипы.

Майкл Миней, биолог из Университета Макгилла и часто сотрудничавший с М. Шифом, придерживался столь же провокационных взглядов: некоторые эпигенетические изменения могут быть вызваны после рождения через физическое поведение матери к ее новорожденному. В течение многих лет Миней пытался объяснить некоторые любопытные результаты, которые он наблюдал в поведении крыс в зависимости от их воспитания. Работая с аспирантом Яном Уивером, Миней сравнивал два типа крыс-матерей: тех, кто терпеливо вылизывал свое потомство после рождения, и тех, кто пренебрегал новорожденными. Вылизанные новорожденные вырастали относительно смелыми и спокойными (для крыс). Те новорожденные, которыми пренебрегали, вырастали в тип грызунов, которые нервно пробираются в самый темный угол, когда их помещаются в новую среду.

Традиционно исследователи могли предложить объяснение этому феномену с той или иной позиции дилеммы «природа против воспитания». Либо новорожденные унаследовали генетическую склонность быть пугливыми или храбрыми (природой), либо они изучали поведение своих матерей (воспитания). Результаты Минея и Уивера не позволили им попасть ни в тот, ни в другой лагерь. После анализа ткани головного мозга как вылизанных, так и не вылизанных крыс, исследователи обнаружили отчетливые различия в образцах метилирования ДНК в клетках гиппокампа каждой группы. Примечательно, что активность лизания матери имела эффект удаления диммерных переключателей на ген, который формирует стрессовые рецепторы в растущем мозгу крысенка. У хорошо вылизанных крыс были более развитые гиппокампы, и высвобождалось меньше кортизола, гормона стресса, что делало их более спокойными, когда они были испуганы. Напротив, те крысята, которыми пренебрегали, высвобождали гораздо больше кортизола, имели менее развитые гиппокампы и сильно нервничали при испуге или в новой обстановке. Посредством простого материнского поведения эти крысы-матери буквально формировали мозг своего потомства.

В ноябре 2005 года Маркус Пембри, клинический генетик из Института детского здоровья в Лондоне, присутствовал на конференции в Университете Дьюка (США), чтобы представить интригующие данные, взятые из двух столетий записей об урожае и ценах на продукты питания в изолированном городе на севере Швеции. Пембре совместно со шведским исследователем Ларсом Оловом Бэгреном отметили, что колебания в продовольственном снабжении городов могут иметь последствия для здоровья, охватывающие как минимум два поколения. У дедов, которые прожили свои предпубертатный период во времена изобилия, с большей вероятностью были внуки с диабетом - болезнью, которая удвоила риск ранней смерти внуков. В равной степени было отмечено, что последствия имели гендерную специфику. Доступ дедушки к обильному продовольственному обеспечению повлиял только на уровень смертности его внуков, но не на его внучек, а опыт бабушки по отцовской бабушке повлиял на уровень смертности ее внучек, но не на ее внуков.

Это привело Пембри к предположению, что гены на половых X и Y-хромосомах подвергаются воздействию эпигенетических сигналов. Дальнейший анализ подтвердил его догадку и позволил понять процесс сигнализации. Оказалось, что время, в течение которого бабушки и дедушки имели излишки пищи, имеет решающее значение для влияния на последующие поколения. Больше всего пострадали внучки, чьи бабушки жили в изобилии во время их нахождения в утробе матери именно в то время, когда формировались яйцеклетки бабушки. В наибольшей степени пострадали те внуки, чьи деды жили в изобилии в период так называемого медленного роста, незадолго до подросткового возраста, что является ключевым этапом развития спермы.

Исследования Пембри и других исследователей эпигенетики показывают, что сегодня наша диета, поведение и окружающая среда могут иметь гораздо большее влияние на здоровье наших далеких потомков, чем мы предполагаем.

Эпилог

До сих пор в этой статье я обсуждал только эпигенетику, науку, которая напрямую не связана с гомеопатией или миазмами. Но цель сбора всей этой исследовательской информации в одном месте - создать основу для понимания возможных отношений, которые могут существовать между эпигенетикой и миазмами. Теория эпигенетики и исследования, которые сделаны в этой области до сегодняшнего дня, делают одну вещь очень ясной: наша диета, окружающая среда, токсины, наша социальная среда и семейные связи – все это имеет возможность изменять наш генетический код и экспрессию генов. Это не просто новое понимание нашей эволюции и адаптации, оно еще и очень увлекательное! Большой вопрос, который я буду исследовать в дальнейшем - может ли долгосрочное хроническое инфекционное заболевание, такое как чесотка, гонорея и сифилис, вызывать эпигенетические изменения в нашем генетическом коде? Если мы сможем найти связь, то теория миазмов будет стоять на научной основе!


1. Lumey LH: “Decreased birthweights in infants after maternal in utero exposure to the Dutch famine of 1944-1945”. Paediatr Perinat Ep 1992, 6:240-53.


2. Kaati G, et al.: “Cardiovascular and diabetes mortality determined by nutrition during parents’ and grandparents’ slow growth period”. Eur J Hum Genet 2002, 10:682-8.

3. Anway MD, Cupp AS, Uzumcu M, Skinner MK 2005 “Epigenetic transgenerational actions of endocrine disruptors and male fertility”. Science 308:1466-1469

4. Anway MD, Leathers C, Skinner MK 2006 “Endocrine disruptor vinclozolin induced epigenetic transgenerational adult-onset disease”. Endocrinology 147:5515-5523

5. Morley R 2006 “Fetal origins of adult disease”. Semin Fetal Neonatal Med 11:73-78

6. Hales CN, Barker DJ 2001 “The thrifty phenotype hypothesis”. Br Med Bull 60:5-20

7. R.A. Waterland, R.A. Jirtle, “Transposable elements: targets for early nutritional effects on epigenetic gene regulation”. Mol Cell Biol, 23:5293-300, 2003.



← Весь выпуск